Saari sijaitsee äärimmäisen Lounais-Sardiniassa ja yhdistää silta ja keinotekoinen kannaksella. Merellinen Sant'Antioco on neljänneksi suurin saari Italian tasavallan (108.9 km ²) alueella heti Elben (Sant'Antioco on lähes puolet alueen Elba), ja ennen Pantelleria (km ² 83); kuudes paikka on sisko Sant'Antioco-saarella, saaren San Pietro. Saari on suurelta osin vulkaanista alkuperää; Nyt on käyttämättömänä vähintään 15 antiikin tulivuoret-20 miljoonaa vuotta. Saaren rannikko on lähinnä Rocky. Lännessä (offshore) rannikolla on ominaista vertikaalinen seinät tai erittäin jyrkän kallion kanssa sekaisin luolia ja puroja, vähän mutta suuri rannat.