Insula este situată în sudul extrem, la vest de Sardinia şi legate de un pod şi un istm artificiale. Sant'Antioco este a patra cea mai mare insulă a teritoriului Republicii Italiene (108.9 km ²), imediat după Elba (Sant'Antioco are aproape jumătate zona din Elba), şi înainte de Pantelleria (km ² 83); în al şaselea loc este sora insula Sant'Antioco, insula San Pietro. Insula este în mare parte de origine vulcanică. Acum este inactiv pentru vulcanismul vechi cel puţin 15-20 milioane de ani. Coasta insulei este în principal Rocky. În vest (larg), coasta este caracterizat de pereţi verticali sau de falezei foarte abrupt, cu eşalonate peşteri şi unele golfuri, cu câteva plaje dar mare.